Wat is Myelodysplastisch Syndroom (MDS) ?

De benaming Myelodysplastisch Syndroom (MDS), ook wel myelodysplasie genoemd, staat voor een groep van beenmergstoornissen waarbij de productie van bloedcellen ernstig is verstoord.
MDS is een zeldzame bloedziekte die ontstaat als het lichaam op een verkeerde manier begint met het aanmaken van bloedcellen. Het resultaat van deze gestoorde aanmaak zijn misvormde en niet goed uitgegroeide bloedcellen.
De slechte kwaliteit van de bij MDS geproduceerde bloedcellen veroorzaakt dat een belangrijk deel van deze bloedcellen al wordt vernietigd voordat zij het beenmerg verlaten. Dit betekent dat het aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes bijzonder laag kan worden. Deze conditie wordt anemie (rode cellen te laag), leukocytopenie (witte bloedcellen te laag), trombocytopenie (bloedplaatjes te laag) of pancytopenie (alle drie te laag) genoemd.

Bij MDS is er niet alleen sprake van een productie van gestoorde bloedcellen, maar kunnen sommige voorlopercellen ook ontsporen richting acute leukemie. MDS wordt daarom soms ook aangeduid als preleukemie, een verouderde terminologie.
In ongeveer een derde van de gevallen van MDS ontwikkelt zich inderdaad een acute vorm van leukemie, meestal acute myeloïde leukemie (AML). Bij MDS worden vaak bepaalde karakteristieke afwijkingen in de chromosomen vastgesteld. Dezelfde afwijkingen worden ook vaak vastgesteld bij AML . Sommige gevallen van MDS die zich uiteindelijk niet ontwikkelen tot een acute vorm van leukemie, kunnen daar soms sterk op lijken door de toename van het aantal primitieve voorlopercellen (blasten) in het beenmerg. Deze gevallen worden vaak aangeduid als “sluimerende” leukemie (in het engels “smouldering” leukemia).

MDS wordt voornamelijk vastgesteld bij mensen tussen de 60 en 80 jaar en bij deze groep meer bij mannen dan bij vrouwen. Bij jongere patiënten ligt dit ongeveer gelijk. Het aantal jongeren onder de MDS patiënten is stijgende. Ook als gevolg van een verbeterde diagnosestelling neemt het aantal geconstateerde gevallen van MDS toe. MDS komt naar diverse schattingen bij ongeveer 1 op de 12.500 tot 25.000 mensen voor.
De ziekte schijnt meer voor te komen in Azië, India, Rusland, Mexico, Zuid-Amerika en Afrika dan in Noord-Amerika en Europa.

De behandeling bij MDS is voornamelijk gericht op symptoombestrijding.
MDS is namelijk over het algemeen niet te genezen. Alleen bij bepaalde vormen van MDS is genezing mogelijk. Dit kan worden bereikt met hoge dosis chemotherapie, leventueel gevolgd door stamceltransplantatie.
Echter, de meeste patiënten met MDS zijn veelal te oud om voor een dergelijke zeer intensieve behandeling met vele risico’s in aanmerking te komen. Bij jongere patiënten kan de toepassing van chemotherapie of stamceltransplantatie leiden tot een lange periode van vrij zijn van ziekteverschijnselen en soms leiden tot volledig herstel. In zeldzame gevallen komt het voor dat patiënten met een minder agressieve vorm van MDS spontaan genezen.

MDS werd pas in 1976 gezien als een aparte groep bloedziekten. MDS had in de loop der tijd diverse benamingen zoals: refractairy anemie, preleukemie, oligoblasten anemie, myelodysplastische anemie en hematopoïetische dysplasie.

MDS kan alle typen bloedcellen betreffen en een of meerdere specifieke problemen die daarbij kunnen optreden zijn bloedarmoede (anemie), infecties door een te lage weerstand als gevolg van een te laag aantal granulocyten of bloedingen door een vermindering van het aantal bloedplaatjes.

Bloedcelproductie
Het lichaam heeft drie soorten bloedcellen: rode bloedcellen (erytrocyten) die de zuurstof door het lichaam vervoeren, witte bloedcellen (leukocyten) die helpen infecties te bestrijden en bloedplaatjes (trombocyten) die bloedingen stelpen.
De witte bloedcellen kunnen verder worden onderverdeeld in granulocyten (met een verdere onderverdeling in neutrofielen, eosinofielen en basofielen), lymfocyten en monocyten.
De bloedcellen worden aangemaakt in de sponsachtige kern van het beenmerg.
Het beenmerg maakt de stamcellen aan. Uit deze stamcellen ontstaan uiteindelijk de diverse typen bloedcellen. Stamcellen reageren op chemische signalen (cytokines) die het lichaam afgeeft wanneer er bepaalde soorten bloedcellen moeten worden aangemaakt om het aantal op het benodigde peil te brengen. De stamcel ondergaat dan een proces dat celdeling wordt genoemd waarbij de cel steeds weer in twee nakomelingen opdeelt. Hierdoor ontstaan er steeds weer nieuwe bloedcellen.
Deze nakomelingen rijpen uit en ontwikkelen zich stapsgewijs tot volwaaardige rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes die tenslotte door het beenmerg aan het bloed worden afgegeven.

Oorzaken
In de meeste gevallen van MDS kan er geen oorzaak worden aangewezen. In bepaalde gevallen - in het bijzonder bij jonge patiënten van beneden de 30 jaar - kan MDS mogelijk optreden als gevolg van de behandeling voor andere vormen van kanker (met name chemotherapie). Dit word secundaire MDS genoemd of soms ook aangeduid als
“aan behandeling – gerelateerde MDS “. In zeer zeldzame gevallen kan er sprake zijn van in de familie voorkomende afwijkingen die de kans om MDS te krijgen vergroten.
Ook blootstelling aan straling, chemicaliën, pesticiden en aan een hoge concentraties van beenzeen over een langere tijd, maar ook virussen zoals hepatitis, kunnen aanleiding zijn tot het ontwikkelen van MDS .

Indeling typen Myelodysplastisch Syndroom
MDS werd tot voor kort in vijf typen onderverdeeld volgens het zgn. FAB – systeem, genoemd naar een groep onderzoekers uit Frankrijk, Amerika en Groot – Brittannië.
Dit systeem bewijst zijn waarde bij het vaststellen van het waarschijnlijke proces van de ziekte en de mate waarin de bloedcelproductie is beschadigd. Bovendien is door de vaste terminologie voor iedereen in de wereld duidelijk welke fase van MDS bij een individuele patiënt in het spel is. Recent is door de World Health Organization een voorstel gedaan voor een nieuwe classificatie, maar deze wordt nog niet universeel toegepast. Vrijwel alle specialisten werken nog met de vertrouwde FAB classificatie, zoals hieronder beschreven.

Onderverdeling:
- Refractaire Anemie (RA)
- Refractaire Anemie met Ring Sideroblasten (RAS) c.q (RARS)
- Refractaire Anemie met Exces aan Blasten (RAEB)
- Refractaire Anemie met Exces aan Blasten in transformatie (RAEB-t)
- Chronische Myelomonocyten Leukemie (CMML) c.q (CMMoL)

(RA)
Dit type komt in ongeveer 20-30% van de gevallen van MDS voor. Het beenmerg is normaal of overvol (hypercellulair). De cellen in het beenmerg die rode bloedcellen produceren zien er abnormaal uit. Er is tevens sprake van cytopenie (verlaagd aantal cellen) bij minstens één type bloedcellen (meestal de rode bloedcellen, waardoor er bloedarmoede = anemie ontstaat, die niet reageert op bij voorbeeld het toedienen van ijzertabletten, vandaar de naam “refractair”). Het aantal blasten in het beenmerg bedraagt minder dan 5% en in het perifere bloed minder dan 1%. De witte bloedcellen en bloedplaatjes kunnen er ook abnormaal uitzien, maar ze functioneren vaak nog normaal. Zelden is er een ontwikkeling richting acute leukemie.
De gemiddelde overlevingsduur bedraagt vele jaren.

(RAS) c.q (RARS)
Er worden dezelfde veranderingen vastgesteld als bij MDS(RA), maar er worden additionele afwijkingen waargenomen bij de rode bloedcellen. Naarmate de voorlopercellen (blasten) meer en meer defecten gaan vertonen, zijn zij ook steeds minder in staat om gebruik te maken van ijzer om hemoglobine aan te maken teneinde zuurstof te vervoeren. In de plaats daarvan wordt het ijzer opgeslagen in de zich ontwikkelende rode bloedcel waarbij er een karakteristieke ring wordt gevormd. Deze cellen worden “ring sideroblasten” genoemd en dienen volgens afspraak in meer dan 15% van de rode voorlopercellen aanwezig te zijn. Ongeveer 2 tot 5% van de MDS – patiënten hebben deze vorm van MDS .
De overlevingskansen zijn gelijk aan die van MDS(RA).

(RAEB)
Bij deze vorm (die ongeveer 30-35% van de MDS patiënten betreft) komen meer abnormale primitieve bloedcellen en bloedplaatjes voor. Dit geeft een indicatie dat het aantal afwijkende cellen bij de bloedproductie is toegenomen. Het aantal blasten in het beenmerg ligt tussen de 5% en 20% en minder dan 5% in het perifere bloed. Er is sprake van cytopenie bij tenminste 2 soorten bloedcellen.
Ongeveer 40 % van de patiënten met MDS(RAEB) kunnen uiteindelijk een vorm van acute leukemie krijgen, meestal AML . Daarom zijn de overlevingskansen slechter. De helft van de patiënten leeft niet langer dan ongeveer 1,5 jaar.

(RAEB-t)
Bij deze vorm van MDS (25% van de MDS patiënten) vertoont het beenmerg veel gelijkenis met acute leukemie, waarbij het aantal blasten (leukemiecellen) tussen dat van de RAEB en de AML in zit. Er is sprake van cytopenie bij tenminste 2 typen bloedcellen. De kans om een volledige vorm van acute leukemie (meestal AML) te krijgen ligt tussen de 60% en 70%. De gemiddelde overlevingstijd is dan ook nog slechter, namelijk maximaal 6 maanden. Dit houdt in dat de helft van de patiënten, die meestal tot de oudere leeftijdscategorie behoort, niet langer dan een half jaar leeft. Omdat het ziektebeeld zo dicht staat bij AML, wordt in de nieuwe WHO classificatie de RAEB-t niet meer apart benoemd, maar wordt het beeld bij > 20% blasten automatisch tot de AML gerekend en als zodanig ook behandeld.

(CMML) c.q (CMMoL)
Dit is een buitenbeentje bij de MDS-groep. Bij deze vorm van MDS is er een toename van het aantal monocyten in het bloed (monocytosis) en in het beenmerg, met wederom soms een toename aan blasten van 5% tot 20%. Een kleine teruggang in het aantal bloedplaatjes wordt meestal waargenomen en er kan sprake zijn van anemie. Van het aantal gevallen van MDS maakt deze vorm ongeveer 15% tot 20% uit. De gemiddelde overlevingsduur bedraagt ongeveer 12 tot 18 maanden.
Ook deze vorm kan uiteindelijk bij ongeveer 30% van de patiënten overgaan in een vorm van acute leukemie, veelal AML . In de nieuwe WHO classificatie wordt deze vorm van MDS apart gezet, aangezien het ziektebeeld meer op andere vormen van chronische leukemie lijkt dan op de bovenvermelde MDS-vormen.

Variaties
Naast de 5 hoofdvormen van MDS bestaan er nog een aantal variaties, zoals:
- Hypoplastische MDS
- 5q-Syndroom
- MDS met fibrosis
- t- MDS (therapie gerelateerde MDS)
Van deze vormen is de prognose individueel verschillend. Patiënten met een 5q- syndroom leven gemiddeld langer. Patiënten met een therapie -gerelateerde MDS daarentegen hebben juist een slechtere prognose.

Risico’s en prognose
De prognose is sterk afhankelijk van de onderverdeling van de typen MDS volgens de FAB classificatie. Patiënten met refractaire anemie en refractaire anemie met sideroblasten maken minder kans op verergering van de ziekte dan de meer agressieve vormen van MDS. Patienten met de "mildere"vormen van MDS zullen uiteindelijk mogelijk niet aan MDS, maar aan andere oorzaken overlijden.
Een deel van de MDS - patiënten, vooral als er sprake is van een zogenaamde RAEB of RAEB-t vorm, zal een vorm van acute leukemie ontwikkelen, meestal Acute Myeloïde Leukemie.
Bij het opstellen van een prognose wordt gebruik gemaakt van het :
International Prognostic Scoring System (IPSS)
Bij dit systeem worden er 3 factoren bezien die een goede indicatie kunnen geven van de vooruitzichten, n.l het % blasten in het beenmerg, het zgn. karyotype ( het profiel van chromosomale afwijkingen, zie verderop bij “Onderzoek en diagnose”) en de mate van voorkomen van cytopenie. De score van dit prognostisch systeem loopt van 0 t/m 2.0 met 0 als de beste score.
factor scoringswaarde
Variabele: 0 / 0,5 / 1.0 / 1.5 / 2.0
Beenmerg-blasten: <5 / 5 % - 10 / ------- / 11 - 20 % / 21 - 30%
Karyotype: Gunstig / Gemiddeld / 0ngunstig
Cytopenie : 0 of 1 / 2 of 3

Risico scores
Laag risico 0
Gemiddeld 1 0,5 - 1.0
Gemiddeld 2 1,5 - 2.0
Hoog risico 2.5 en hoger

Signalen en symptomen
Op het tijdstip dat de diagnose wordt gesteld vertonen sommige patiënten nog geen symptomen van de ziekte. MDS wordt vaak vastgesteld tijdens een routine onderzoek.
De meest voorkomende symptomen worden veroorzaakt door anemie, inclusief de daarbij behorende oververmoeidheid en het snel buiten adem raken.
De meest voorkomende signalen en symptomen zijn:
- extra vermoeidheid bij inspanning
- blijvende vermoeidheid en zwakte
- ademnood bij inspanning
- duizeligheid en hoofdpijn
- toenemend aantal bloedingen
- ernstige bloeduitstortingen
- koorts die langer dan enige dagen achtereen duurt
- veelvuldig voorkomen van infecties en het ernstiger worden daarvan
- gewichtsverlies zonder duidelijke oorzaak
- vergroting van milt en lever
- pijn in de botten
NB! Deze signalen en symptomen komen niet exclusief bij MDS voor. Ook bij andere ziekten komen ze voor. Het kan wel een indicatie zijn om onderzoek in bepaalde richtingen te doen.

Onderzoek en diagnose
De behandelend arts zal naast een lichamelijk onderzoek om lymfekliervergrotingen en eventuele afwijkingen in milt en lever vast te stellen ook een röntgenologisch onderzoek en eventueel een echografie laten uitvoeren. Daarnaast vindt er een bloedonderzoek plaats waarbij de aantallen en conditie van de diverse bloedcellen en o.a. het hemoglobine gehalte worden vastgesteld.
Een MDS- patiënt zal meestal een verlaagd aantal rode bloedcellen (erythrocyten) en bloedplaatjes (trombocyten) hebben en ook het aantal witte bloedcellen (leukocyten) kan lager zijn dan normaal.
Bij MDS–patiënten zal een beenmergpunctie worden uitgevoerd vaak gevolgd door het verwijderen van een stukje bot uit het beenmerg (beenmergbiopsie) voor nader onderzoek (chromosomen analyse), type bepaling en vaststelling van de omvang van de blasten.
Het vaststellen van het type MDS is belangrijk om vast te stellen hoe de ziekte zich zal gaan ontwikkelen. Het chromosomenonderzoek is ook belangrijk om vast te stellen hoe op een behandeling zal worden gereageerd. Bij onderzoeken is vastgesteld dat bij bijna de helft van alle MDS–patiënten duidelijk herkenbare afwijkingen in de chromosomen kunnen worden vastgesteld. Deze afwijkingen worden veroorzaakt door de ziekte, en betreffen dus geen erfelijke aangelegenheid. Bepaalde afwijkingen, zoals b.v het geïsoleerde verlies van het Y, 5q of 20q chromosoom, geven aan dat er waarschijnlijk sprake is van een milde of minder ernstige vorm van de ziekte. Afwijkingen in chromosoom 7 of complexe afwijkingen van drie of meer chromosomen duiden over het algemeen op een meer ernstiger vorm van MDS .
Patiënten zonder afwijkingen in de chromosomen hebben een verwachte levensduur die tussen die van de goede en slechtere groep in zit.

De signalen en symptomen bij MDS zijn vaak gelijk aan die bij andere ziektebeelden. Ze zijn derhalve niet toereikend om de diagnose MDS te stellen. De diagnose MDS moet echter worden verondersteld bij elke patiënt met een onverklaarbare refractaire anemie.
De diagnose wordt bevestigd door bloed - en beenmergonderzoek, liefst dus in combinatie met chromosoomanalyse.
Behandeling
Bij het merendeel van de patiënten zal de behandeling zijn gericht op het onder controle houden van de symptomen en het bevorderen van de kwaliteit van leven.
De omstandigheden zijn bij elke patiënt weer iets anders, zodat de behandeling bij elke patiënt ook net weer iets anders zal zijn.
Er is momenteel geen standaard behandeling voor MDS patiënten dan het geven van ondersteunende behandelingen om de patiënt te ontlasten bij bepaalde symptomen, b.v. door het zonodig geven van transfusies met rode bloedcellen en/of bloedplaatjes.
Patiënten met een milde vorm van anemie hebben echter over het algemeen geen transfusie nodig. Patiënten met een laag aantal witte bloedcellen kunnen zo nodig worden behandeld met antibiotica ter voorkoming of behandeling van infecties. Ook wordt er een heel enkele maal gebruik gemaakt van groeifactoren als G-CSF en GM-CSF. Zij kunnen worden gebruikt ter stimulering van de productie van gezonde witte bloedcellen zoals granulocyten en monocyten. De waarde van de behandeling met groeifactoren is omstreden. Probleem is bovendien dat deze zeer dure medicamenten dagelijks per injectie toegediend moeten worden, en dat wanneer gestopt wordt met deze behandeling het aantal witte bloedcellen helaas weer snel terug loopt.

De behandeling van MDS met cytostatica is over het algemeen teleurstellend gebleken.
Indien zij werkzaam waren, waren de resultaten vaak van korte duur. In bepaalde gevallen echter zijn de middelen die worden gebruikt bij de behandeling van acute myeloïde leukemie succesvol bij bepaalde typen MDS zoals RAEB en RAEB–t , wanneer zij in hoge doses worden toegediend.
Momenteel worden er therapieën geëvalueerd die, door middel van geforceerd uitrijpen van de cellen, proberen de productie van gezonde volwassen bloedcellen in het beenmerg te corrigeren.

De enige therapie die de ziekte met kans van slagen kan bestrijden, is intensieve chemotherapie en stamceltransplantatie. Deze behandeling wordt alleen toegepast bijpatienyen met een MDS met een hoog risico en bovendien bij jongere patienten of patienten van middelbare leeftijd.
De meeste patiënten met MDS zijn boven de 60 jaar en daarom over het algemeen niet geschikt voor intensieve chemotherapie en evenmin in staat om een stamceltransplantatie met succes te ondergaan. De risico’s om te overlijden door deze behandeling zijn voor deze groep momenteel veel groter dan de kans op succes.
Jongere patiënten hebben bij een donor-stamceltransplantatie redelijk goede vooruitzichten om over een lange periode vrij van ziekte te zijn. Naarmate zij minder blasten in het beenmerg hebben, nemen de kansen steeds meer toe. Allogene stamceltransplantatie (AlloSCT) is dan ook te overwegen bij patiënten jonger dan 45 jaar voor wie een HLA – identieke familiedonor beschikbaar is (zie ook NB1 aan het eind van dit stuk).

Door middel van medische onderzoeken (clinical trials) worden er studies verricht om veelbelovende nieuwe geneesmiddelen, combinaties van middelen en nieuwe behandelings- methoden te evalueren of meer te leren over behandelingen die momenteel in gebruik zijn. Deze studies zijn belangrijk omdat de informatie die daarbij wordt verkregen, bijdraagt aan het bereiken van meer veilige en effectievere behandelingsmethoden. Patiënten die voor deze trials in aanmerking komen worden meestal via hun behandelende arts daarover geïnformeerd en aangezocht om – volgens een vastgesteld protocol - op vrijwillige basis deel te nemen